Руски универзитетски професор во доцните седумдесетти години страда од напреден мултипен миелом. Откако бил подложен на повеќекратни третмани и две рецидиви на автологна трансплантација, тој дознал за најсовремената антиканцерогена терапија CAR-T во Кина, па дошол во Кина за да прими CAR-T клеточна терапија и бил отпуштен без проблеми по 13 дена реинфузија. А во најновиот запис за следење, докторот веќе забележал состојба на целосна ремисија (CR) во резултатите од прегледот.
CAR-T терапијата, или терапијата со химерни антигенски рецептори на Т-клетки, е голем пробив во персонализираната клеточна имунотерапија за рак. Процесот вклучува собирање на Т-клетките од пациентот, по што се прават ин витро модификации на Т-клетките со генетски инженеринг за да се подобри способноста на Т-клетките специфично да препознаваат рак. Овие модифицирани Т-клетки (т.е. CAR-T клетки) потоа се враќаат во пациентот.
KQ-2003 е производ за терапија со CAR Т-клетки со двојно таргетирање на BCMA/CD19, кој ја користи најновата паралелна CAR структура за подобрување на клеточната активност и перзистентност, а двојната CAR структура го ублажува избегнувањето на антигени при терапија со една цел.
Проспективна студија иницирана од истражувач (NCT04714827) во Кина има за цел да ја процени безбедноста, подносливоста и прелиминарната ефикасност на KQ-2003 CAR-T клетките кај пациенти со релапсиран/рефракторен мултипен миелом (RRMM), особено кај оние со екстрамедуларна болест (EMD).
Метод
Ова проспективно, мултицентрично, отворено испитување со ескалација на дозата вклучува пациенти со RRMM со ≥1 претходна линија на терапија, вклучувајќи инхибитор на протеазом (PI) и имуномодулаторен лек (IMIDs) и/или анти-CD38. Пациентите примиле лимфодеплеција со флударабин (30 mg/m2/ден) и циклофосфамид (300 mg/m2/ден) на денови -5 до -3, а потоа единечна интравенска инфузија на KQ-2003 CAR-T клетки (ден 0) во три нивоа на доза (DL) врз основа на стандарден 3+3 дизајн: DL1, DL2 или DL3 (1,0, 2,0 или 3,0 × 106 CAR+ клетки/kg). Целта беше да се процени безбедноста, подносливоста, прелиминарната ефикасност и PK/PD карактеристиките, и да се одреди максималната толерирана доза (MTD), токсичноста што ја ограничува дозата (DLT). Хематолошкиот одговор беше оценет според критериумите на IMWG, а минималната резидуална болест (MRD) преку протокот од нова генерација (NGF). EMD беше оценет според критериумите за одговор на PET тестот за подобрување на предлогот.
Резултати
Од клиничката граница на 25 јули 2024 година, 23 пациенти (52,2% мажи; средна возраст 64 (опсег 52-77)) со RRMM примиле KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 и 9 DL3). Средното времетраење на следење било 13,7 месеци (опсег 2,1-35,2). Пациентите претходно примиле медијана од 5 линии на терапија (опсег 2-11). 91,3% (21/23) биле тројно рефракторни, а 26,1% (6/23) пента-рефракторни. 65,2% (15/23) имале цитогенетски профил со висок/ултра висок ризик.
60,9% (14/23) од пациентите имале EMD на почетокот, вклучувајќи 7 екстрамедуларни екстраосеални (EM-E), 5 екстрамедуларни поврзани со коска (EM-B), 2 пациенти со обете.
Во групата со EMD, 5 пациенти (5/14, 35,7%) немаат хематолошки мерливи индикатори, а одговорот беше оценет со PET-CT.
Вкупната стапка на хематолошки одговор (ORR) беше 100,0% (18/18), со стапка на sCR/CR од 88,9% (16/18), стапка на VGPR од 11,1% (2/18). Средното време до прв одговор беше 1,2 месеци (N=18, опсег 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 месеци), а средното време до CR/sCR беше 2,7 месеци (N=16, опсег 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 месеци). Од 19 пациенти со MRD-евалуација, 100% беа MRD-негативни (10-5), а стапката на MRD-негативни на 6 и 12 месеци беше 80,0% (8/10) и 100,0% (3/3), соодветно.
PET ORR кај пациентите со EMD беше 85,7% (12/14), вклучувајќи 64,3% (9/14) комплетен метаболички одговор (CMR), 21,4% (3/14) делумен метаболички одговор (PMR) и 14,3% (2/14) стабилна метаболичка болест (SMD). 64,3% (9/14) и 50,0% (7/14) од пациентите со EMD имаа > 50% и > 75% намалување на големината на плазмацитомите на меките ткива, соодветно. Кај 5-те пациенти со EMD без хематолошки мерливи индикатори, PET ORR беше 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR и 1 SMD).
Средното времетраење на одговорот (DOR) не беше достигнато (NR). Стапките на преживување без прогресија на болеста (PFS) и вкупно преживување (OS) од 6 месеци беа 86,5% (73,4–100) и 86,2% (72,8–100), стапките на PFS и OS од 12 месеци беа 75,3% (58,4–97,0) и 86,2% (72,8–100), соодветно. Средните вредности на PFS и OS беа NR.
Се случија вкупно 4 смртни случаи, вклучувајќи 2 во студијата и оценети како поврзани со терапијата (и двете тешки пневмонија), и 2 смртни случаи поради Паркинсонова болест.
CRS и ICANS беа забележани кај 21/23 (91,3%, степен 3/4 4,3%), соодветно и 5/23 (21,7%, степен 3/4 8,7%). Средното време до појава на CRS беше 5 дена (опсег 1–9) со средно времетраење од 4 дена (опсег 1–15). Средното време до појава на ICANS беше 10 дена (опсег 8–23) со средно времетраење од 3 дена (опсег 1–9). Не беа забележани DLT.
Бројот на копии на KQ-2003 CAR+ Т клетките (VCN) покажа дека средниот Tmax бил 14,0, 11,5 и 9,0 дена кај DL1, DL2 и DL3, соодветно. Средниот Cmax бил 140,6, 168,2 и 83,9 копии/мкг ДНК со долго траење на перзистенција. Меѓу пациентите со 6 и 12 месеци следење, 66,7% (10/15) и 62,5% (5/8) имале детектабилни CAR+ Т клетки во периферната крв.
Заклучоци
BCMA/CD19 двојно таргетирачкиот CAR-T KQ-2003 покажа ран, длабок и траен одговор кај RRMM со прифатлива безбедност. Уште поважно, покажа ветувачка ефикасност кај пациенти со EMD, вклучувајќи го и клинички нерешливиот EM-E, што заслужува понатамошно истражување.
Во моментов, во Кина се спроведуваат многу други CAR-T клинички испитувања, а тие бараат пациенти. За консултации за нови лекови и технологии, можете да контактирате со Меѓународниот оддел на Болницата за онкологија во Јужниот регион на Пекинг.
Телефонски број: 4008803716
Е-пошта:myimmnet@163.com
Референци
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Време на објавување: 26 ноември 2024 година